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            腫瘤基因檢測領域大浪淘沙,中國生物科技企業如何破局?

            時間:2020-04-07  來源:互聯網 

            在資本趨于理性后,留在場上不多的中國腫瘤基因檢測企業正面臨著來自VIE架構和合規等方面的挑戰。企業要如何在短期營收和長期研發投入之間找到平衡點,在相當大意義上決定了其能夠走向沖線的時刻。

            在腫瘤基因檢測問世前,傳統的常規腫瘤診療過程為,患者在被提示患癌風險后進行腫瘤影像學檢測確定病灶位置,然后通過外科手術或穿刺獲取腫瘤組織,再進行病理學活體組織檢查。醫生根據病理活檢結果和經驗制定治療方案。在治療過程中,通過腫瘤標志物和影像學檢測對患者的治療效果進行評估。

            而腫瘤基因檢測出現后,通過對腫瘤組織或其它含腫瘤分子標志物的液體(如血漿、腦脊液等)的無創檢測,則可以幫助醫生獲得腫瘤基因組的圖譜和突變位點信息,使之成為臨床醫生使用靶向藥的重要依據。腫瘤基因檢測因此可以直接反映患者間個體化差異,實現個性化精準治療。

            國內2018年頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》,也已經明確指出有明確靶點的藥物須通過國家藥品監督管理局(NMPA)批準的檢測后方可使用和報銷?;驒z測對提高療效和減輕患者及醫保負擔的重要性不言而喻。

            除上述根據已知靶向藥靶點進行推薦用藥產品外,腫瘤基因檢測的產品應用還包括通過自行開發標志物或標志物組合進行預后或推薦治療路徑,及自己開發標志物進行腫瘤篩查或者診斷。

            前者業內成功的產品包括美國Genomic Health公司的Oncotype DX和 Agendia公司的MammaPrint,通過檢測基因的表達情況計算出復發風險,實現精準診療。后者比較成熟的產品有Exact Sciences公司的多目標糞便DNA篩查測試Cologuard,其利用自身的生物學診斷技術和算法對結直腸癌進行早期診斷。

            腫瘤基因檢測領域最受關注的具體應用是,影星安吉麗娜朱莉通過腫瘤遺傳基因篩查分析發現攜帶BRCA1基因突變,醫生預測其罹患乳腺癌的概率高達87%、卵巢癌概率50%,而朱莉選擇了預防性雙側乳腺切除手術、卵巢和輸卵管切除手術,降低患病風險。

            除上述面向消費者的產品外,近年來腫瘤基因檢測行業也同制藥公司一道合作,致力于通過基因檢測技術輔助藥物精準研發,篩選靶向藥作用靶點或驅動基因陽性患者,監控與評價其用藥反應。

            根據IQVIA艾昆緯報告顯示,近年來國內患者中約七成的腫瘤患者在選擇使用靶向藥之前,都會進行相應的基因檢測。同以往對待基因檢測的保守態度相比,醫患對于基因檢測的接受度顯著提升。

            他山之石:美國腫瘤基因檢測行業樣本

            在全球范圍內率先進行腫瘤基因檢測相關產品研發及應用的美國,目前該領域內多家上市公司已經成功摸索出明確的商業化路徑。最具代表性的為Foundation Medicine, Guardant Health,Genomic Health 和Exact Sciences等。

            Foundation Medicine成立于2010年,于2013年在納斯達克上市,2018年被羅氏制藥并購。Foundation Medicine是最早將二代測序技術(NGS)應用到臨床腫瘤多基因檢測的公司之一。其早期業務集中在腫瘤組織DNA的大Panel檢測,憑借檢測區間廣、性價比高、對腫瘤樣本總輸入量要求低等優勢替代基于PCR的“一代”單基因檢測。

            在基于血漿的循環腫瘤DNA(ctDNA)測序技術成熟后,Foundation Medicine也及時推出了對應的無創液體活檢臨床大Panel產品。其主要產品之一是 FoundationOne CDx 。這是首款獲美國 FDA 批準的廣譜伴隨診斷試劑盒,能用于多種實體瘤的測試,涵蓋非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌,以及黑色素瘤等。根據患者腫瘤基因突變圖譜,FoundationOne CDx 能向醫生和患者推薦已獲美國 FDA 批準的靶向療法。此外,它還能檢測患者的微衛星不穩定性(MSI)與腫瘤突變負荷(TMB),幫助患者匹配免疫治療方案。

            Guardant Health成立于2012年,于2018年在納斯達克上市。雖然起步比Foundation Medicine稍晚,但其通過率先將分子標簽技術應用于ctDNA測序而快速地占領了無創液體活檢市場。該公司已上市產品和研發管線均聚焦于液體活檢技術,在腫瘤基因分型、靶向藥推薦、術后復發風險監測,及癌癥早篩等方面均有應用。產品主要集中于非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌和卵巢癌等高發癌種。


            在商業模式上,除以往被大眾所熟知的與醫生和實驗室的合作外,Guardant Health已和包括阿斯利康在內的制藥巨頭合作,開發基于基因靶向治療的基因伴隨診斷產品?;虬殡S診斷產品在臨床階段能夠快速幫助企業找到合適的臨床試驗患者,縮短臨床入組時間,從而減少藥物研發成本。在上市后,基因伴隨診斷能夠同靶向藥捆綁銷售,實現精準治療,減少患者及醫保相應支出。

            Genomic Health則成立于2000年,于2005年在納斯達克上市,是美國最早期、最成功的基于數學模型的多組分分析系統(Multianalyte Assays with Algorithmic Analyses,MAAA)研發商之一。Genomic Health早期的研發模式不依賴于市場上已知靶向藥的靶點,而是立足垂直深耕乳腺癌領域,自主開發與乳腺癌分子分型和預后相關的基因表達標志物以及專利算法,建立技術壁壘,并大力投入產品的臨床驗證,積累強大的臨床證據而被成功寫進官方診療方案,從而鞏固市場壁壘。其主打產品Oncotype DX,即業界知名的“21基因檢測”,至2019年1月初已在全球銷售超過100萬單,并催生出大量的“山寨”仿制產品。

            作為美國另一標桿性MAAA研發商,致力于早期篩查、早期診斷的公司Exact Sciences則成立于1995年,于2011年在納斯達克上市。其主要利用分子生物學診斷技術和專利算法對結直腸癌進行早期診斷。2014年8月,美國FDA批準了Exact Sciences的多目標糞便DNA篩查測試Cologuard,用于檢測結直腸癌。除Cologuard外,Exact Sciences的研發管線中也包括食道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等高發腫瘤基因篩查項目。2019年底,Exact Sciences通過現金和換股方式并購了Genomic Health。

            從美國市場的發展情況看,雖然腫瘤基因檢測領域賽道內公司眾多,但是仍然是技術導向型市場。如Foundation Medicine和Guardant Health,通過突破已有技術,覆蓋更多患者。同時,Genomic Health和Exact Sciences的例子也表明,通過加大科研力量,集中科研資源,創新和研發建立強臨床證據的自主產權產品,能夠建立技術壁壘,進一步進行業務拓展,隨著技術的發展和社會認可度的提高,能夠長期占據細分市場。


            后起之秀:國內市場百舸爭流,但市場集中度有所提升

            隨著美國基于NGS和無創液體活檢的腫瘤基因檢測逐漸進入成熟模式,從2015年起,國內基于NGS的腫瘤基因檢測也開始進入臨床應用階段。

            基于PCR的類似于EGFR、KRAS、HER2等的單基因檢測在中國腫瘤臨床上的成功應用為基于NGS的多基因檢測鋪墊了一定的市場基礎,眾多NGS腫瘤基因檢測公司開始涌現。

            Foundation Medicine和Guardant Health的成功則催生了一批以燃石、世和、臻和、泛生子等為代表的行業企業。這些企業基本上借鑒美國的發展路線,在業務模式上積極推動NGS大Panel的臨床應用,同時與高校、科研機構和臨床醫生建立科研合作,以建立品牌形象和教育市場。

            但由于技術水平及上市新藥的數目同國外市場的差異、行業規范的滯后性、醫療器械審批制度的變遷,以及醫保政策的限制,國內與國外行業的商業模式和競爭策略存在顯著的不同。

            數據顯示,2016年底,國內從事基因測序相關服務的公司有230余家,2017年基因測序全行業共披露融資次數60次,融資總額68億人民幣,單筆過億元的融資共19筆。

            然而,由于已獲批的靶向藥物對應的臨床應用靶點早已成為行業里的公開信息,同時NGS檢測技術手段日趨成熟,眾多企業在以相對大的成本跨過NGS基因檢測的初期技術門檻后,立即面臨市場上產品同質化、產品合規性,以及長期發展路線等多方面的挑戰。

            伴隨經濟壓力及融資理性度的上升,自2018年起,國內腫瘤基因檢測已經開始洗牌。投資人從早期的FOMO(Fear or Missing Out)心態推動的廣泛撒網方式進化到對企業的現金流、產品科研水平,以及長期護城河等方面的重新審視。

            2019年度,國內基因檢測領域總體融資額相較2018年無明顯差異,但是融資公司和融資筆數大幅減少,資本集中流向頭部收獲期企業。在過去一年中燃石、臻和、泛生子、世和等頭部企業仍然是被熱捧的投資標的,融資額各超過3億元。

            與此同時,市場已經明顯出現了兩極分化態勢,非頭部企業獲得的融資數目和數量與頭部企業相比,已經不在同一量級。市場占有率低的企業融資出現困難,逐漸退出市場,而即便是獲得投資人追捧的頭部企業,也在積極地梳理業務和調整模式,為大潮退去后主動亦或被動地上岸作準備。

            除技術及企業現金流問題外,基因檢測領域的VIE架構也成為投資機構投資時考慮的重點問題。2019年國家發改委、商務部聯合發布《外商投資準入特別管理措施(負面清單)》中明確提到“禁止投資人體干細胞、基因診斷和治療技術開發和應用?!?/p>

            但目前部分頭部企業準備甚至已經提交材料在海外上市。2019年11月14日,美中經濟安全審查委員會向美國國會提交《2019年度對話戰略競爭建議報告》,其中涉及到建議頒布法律禁止中國企業在美國的證券交易所采用可變利益實體(VIE)架構的方式上市,也為部分國內腫瘤基因檢測行業的海外VIE架構上市帶來挑戰和潛在的不確定性。

            中國基因檢測大浪淘沙后,路在何方?

            在產品開發層面,經過近五年的市場培育,業界已不再對NGS大Panel的臨床適用性存疑,但這也意味著NGS的臨床應用上可炒作的概念空間已經不大。

            在市場培育完成及資本理性度上升后,越來越多的企業意識到產品的質量、穩定性,以及更新迭代速度在鞏固市場占有率上起到的重要作用,因此更發注重產品研發投入。

            以臻和科技目前上市的自主研發產品百適博為例,這是一款適用于多種實體瘤患者的多維用藥評估及伴隨監控產品,依據臨床證據預判患者對靶向、免疫及化療藥物的獲益可能,同時包含遺傳性腫瘤的信息。

            百適博的NGS Panel設計整合了數百萬條數據庫條目以及數千篇科學文獻所支持的十萬余條臨床與臨床前證據注釋,結合臻和檢測的超過六萬腫瘤患者數據,篩選了769個與腫瘤發生發展轉移相關的重要通路基因,其中370個與臨床診斷、治療,或預后高度相關的基因對全外顯子區域進行完整覆蓋,其它399個常見變異區域、藥物代謝相關SNP區域以及微衛星穩定性判讀區域等進行熱點覆蓋,通過生物信息學算法進行測序探針的精準設計。

            為保證百適博產品的質量,臻和對數百例標準樣本與臨床樣本歷經數千次實驗,進行Panel的分析性能優化與驗證;并通過對NGS與傳統金標檢測方法或者其它高靈敏度單一位點檢測如ddPCR、ARMS PCR等獨立檢測平臺的反復交叉驗證,確保在臨床樣本檢測中的準確性與精密度。在技術性能充分驗證的基礎上,通過與臨床研究者以及藥物臨床研究的藥廠伙伴合作,利用回顧性以及前瞻性的臨床研究隊列樣本,確認產品的臨床適用性,通過患者的臨床療效分析對NGS檢測的臨床價值進行了進一步的驗證。

            隨著新的藥物上市和適應癥拓展,檢測的范圍會不斷擴大,要求會更精細,這時需要的是企業的持續技術研發能力。而產品的后續設計和驗證,對企業的研發能力及資金投入都是不小的挑戰,這也將進一步拉大頭部與非頭部企業之間的差距。

            由于圍繞靶向和免疫用藥的檢測產品同質化現象愈發嚴重,各大企業也在積極探索NGS在其它腫瘤領域的臨床應用。緊隨美國Grail、Guardant Health、Thrive Earlier Detection 等標桿企業的步伐,國內燃石、臻和等綜合性頭部企業在癌癥早篩早診領域也積極布局和投入研發資源。同時,諸如鹍遠基因等專注該細分領域的企業也受到投資人一定程度上的青睞。然而,腫瘤早篩早診對資本和研發技術的要求高,需要積累非常強大的臨床證據,如大規模的隨機前瞻性臨床試驗,且時間戰線長,以至于到目前為止國內尚未出現足夠受市場認可的具有強臨床證據的產品。

            由于基因檢測自主研發時間長、投入大,短時間內國內市場上產品空白無法補足。為了填補此間的空白,積極引進海外具有多年臨床積累的產品是滿足國內市場需求的捷徑。例如,臻和科技作為中國獨家合作方引進了MammaPrint(中文名“瑪普潤”)、Immunoscore在內的多個針對早中期腫瘤患者手術治療后復發監測產品,以及用于判斷腫瘤原發灶不明的產品Tissue of Origin(TOO,中文名“臻別”)。

            上述產品都在美國或者歐洲取得了許可,被列入多項國際診療指南。以瑪普潤為例,其是在乳腺癌領域進入NCCN指南、受到多個國際權威指南和乳腺專家共識推薦的國際性產品,并且是唯一經過FDA510(k)批準,歐盟CE認證的證據等級為1A的早期浸潤性乳腺癌復發風險的檢測產品?,斊諠櫽糜谠u估患者5年內的遠處轉移風險,可以結合臨床因素,為醫生和患者提供更精準的治療建議,降低潛在的過度治療風險及相關副作用。因此瑪普潤在引進中國后不久,即獲得國內臨床專家認可,被納入中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南。這些舉措,似乎隱現了臻和在國內腫瘤基因檢測市場建立全鏈條產品的積極嘗試。

            從一個基因檢測的概念到成熟穩定的產品,中間必須經歷一個對技術和資本都有要求的、技術層面的分析驗證(Analytical Validation)過程。而成熟穩定的產品想要獲得強大的臨床證據支持,并納入臨床診療指南,中間則隔著一個需要更長時間和更高資本要求的臨床驗證(Clinical Validation)過程以證明產品的臨床適用性(Clinical Utility)。

            基因檢測企業或許尚可憑一己之力構建前者的護城河,而后者則可能需要檢測企業與臨床醫生、患者,以及藥企等各方資源攜手共建。這期間涉及到臨床隊列的設計和管理、真實世界數據的收集和挖掘,以及潛在的與藥物伴隨研發等一系列在技術含量、時間跨度和資本需求等多維度的精細運作,而這正是國內諸多基因檢測企業共同面臨的挑戰。

            對此,臻和組建了專門的數據科學部門,并自主開發了“臻聯”在線數據平臺系統。其團隊一方面動態跟蹤逾120個國際國內腫瘤相關SCI期刊上的最新科研成果,及國內外藥企的臨床實驗進展,實時更新后臺的循證醫療證據數據庫,以在其檢測產品里為患者提供最新的臨床醫學解讀和臨床實驗匹配服務;另一方面通過對歷史檢測數據的整理、清洗和脫敏,積累了超5萬例的高質量中國特有腫瘤人群的基因型隊列數據,為藥企的臨床前科研提供數據指導。

            2020年3月,臻和推出了全新的患者管理平臺,開展報告查詢、疾病管理、線上商城等服務,利用數據挖掘解決臨床實踐中的問題,為數據賦能,使其能夠為醫生提供服務和協助,并在此基礎上不斷探索新的途徑、技術、方法,更好地為臨床診療實踐服務。

            這些布局,均是為了打造一個聯通臨床醫生、腫瘤患者、藥企,以及基因檢測公司的數據共享和合作共贏平臺,同時為基因檢測產品在真實世界的臨床驗證和應用鋪路搭橋。

            在商業化路徑的探尋上,國內的腫瘤基因檢測企業也面臨著相同的機遇和挑戰。作為一種革命性的診斷技術和精準醫學的前提條件,腫瘤基因檢測的發展和普及是大勢所趨;目前為止,政府和企業關于NGS大Panel檢測在政策層面對合規性的理解和界定一直處于一種互相探索和共同發展的狀態。

            企業的臨床服務模式大致歸為三種:

            一是招募團隊/代理商打通醫院渠道,通過醫生推薦的方式向患者提供服務。在行業發展初期,企業可以此快速建立市場渠道,但到高速發展期則會面臨渠道成本以及合規性的挑戰。

            二是仿效國內PCR檢測平臺的先例,向醫院提供IVD(in vitro diagnostic)體外診斷產品,通過醫院采購入院。由于有已獲批的PCR平臺的對標,在少數幾個基因的小Panel檢測上,在NGS平臺上一些拿到IVD證書的企業也在試圖打通這個模式。但是,NGS是一個需要試驗技術不斷進步,質控和分析流程都非常復雜的技術,在醫院獨立完成全部的試驗和分析并不是一件容易的事。至今為止,政策層面尚無健全的NGS大Panel的IVD審批通道,因此存在一個頭部企業和政府監管部門共同推動的機遇。

            三是仿效美國Foundation Medicine的LDT(laboratory developed test)模式,企業通過自建中心實驗室,或與醫院合作建立實驗室,為醫院提供從人員培訓、樣本檢測到科研產出一整套的服務支持。這方面的探索,臻和則是走在前列,目前已獲得江蘇省臨檢中心頒發的腫瘤相關基因NGS法檢測技術合格證書,為將來共同制定和推進LDT政策審批通道邁出了重要的第一步。

            在行業整合的過程中,資本的衡量指標逐步瞄準公司的持續產品開發能力、行業品牌、渠道建設水平,掌握的醫療機構資源覆蓋范圍等。這個領域必定是一個綜合考驗企業開發、渠道、資本和運營能力的領域,這樣的能力需求必然帶來此領域生態的頭部效應。最近幾年國內創新藥取得了飛速發展,這些得益于技術的進步、新市場應用的出現和資本的推動。在腫瘤精準診斷這個大浪淘沙的領域,隨著腫瘤治療的快速進步,腫瘤作為一個極度復雜且會不斷變異的疾病,以及患者對個性化診斷的強烈需求,加上資本的助力,美國和中國對于生物樣本隔離的法規上的現實壁壘,必定給國內這個領域帶來快速的發展。我們可以期待,這個領域國內一定會出現接近和甚至部分領域超越美國Foundation Medicine的腫瘤精準診斷公司。

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